Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или немного желтоватый, неводный вязкий раствор.
1 мл.паклитаксел 6 мг.
1 фл. паклитаксел 30 мг.
Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, бесцветный или немного желтоватый, неводный вязкий раствор.
1 мл. паклитаксел 6 мг.
1 фл. паклитаксел 100 мг.
Вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор) - 527 мг, этанол безводный - 49.7 об.%.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое влияние
Противоопухолевый препарат. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и нормализирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или “связок” микротрубочек в течении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.
Распределение
После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.
Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии лекарства в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 ч.
При проведении инфузии более 3 ч фармакокинетика паклитаксела с повышением дозировки приобретает нелинейный характер. При увеличении дозировки лекарства на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC увеличивались на 75% и 81% соответственно.
При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.
В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками составляет 89-98%.
Метаболизм
Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
Биотрансформация, вероятно, происходит в печени с образованием гидроксилированных метаболитов.
Выведение
T1/2 паклитаксела составляет 3-52.7 ч, а средние значения общего клиренса - от 11.6 до 24 л/час/м2; общий клиренс несколько уменьшается при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме.
Выводится в основном с желчью.
Средние значения общего выведения неизмененного паклитаксела с мочой варьируют от 1.3 до 12.6% введенной дозировки, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек или печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, при трехчасовом вливании лекарства
Таксол в дозе 135 мг/м2 во время диализа, были в пределах интервала, определенного для заболевших, не находящихся на диализе.
Рак яичников:
терапия 1 линии в комбинации с цисплатином у заболевших с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
терапия 2 линии у заболевших с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.
Рак молочной железы:
адъювантная терапия у заболевших с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
терапия 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда;
терапия 2 линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.
Немелкоклеточный рак легкого:
в роли терапии 1 линии в комбинации с цисплатином или для монотерапии немелкоклеточного рака легкого у заболевших, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с способностью излечения.
Саркома Капоши:
в роли терапии 2 линии саркомы Капоши, развившейся у заболевших СПИД.
Для профилактики тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным до введения лекарства Таксол надлежит провести премедикацию. Премедикация может включать дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения лекарства Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин, циметидин в дозе 300 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до введения лекарства Таксол.
Рак яичников:
больным, которым раньше не проводилась химиотерапия (1 линия), рекомендуемая дозировка лекарства Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч или 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 24 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2; интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели;
больным, которым раньше проводилась химиотерапия (2 линия), рекомендуемая дозировка лекарства Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
Рак молочной железы:
адъювантное лечение рака молочной железы проводится после стандартной комбинированной терапии. Рекомендуемая дозировка лекарства Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Проводится 4 курса с интервалом 3 недели;
при терапии 1 линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии рекомендуемая дозировка лекарства Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели;
при терапии 2 линии для лечения заболевших с метастатическим заболеванием молочной железы после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, Таксол надлежит вводить в дозе 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели; Немелкоклеточный рак легких:
в режиме комбинированной терапии рекомендуемая дозировка лекарства Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч с последующим введением цисплатина в дозе 80 мг/м2 каждые 3 недели;
в режиме монотерапии рекомендуемая дозировка лекарства Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
У заболевших с солидными опухолями введение лекарства не надлежит повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической невропатии в ходе последующих курсов дозу надлежит понизить на 20%.
Если Таксол используют в комбинации с цисплатином, сначала надлежит вводить Таксол, а затем цисплатин.
Саркома Капоши у заболевших СПИД:
при терапии 2 линии рекомендуемая дозировка лекарства Таксол составляет 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 недели.
В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у заболевших с развивающейся формой СПИД, предлогается: уменьшить дозу дексаметазона для приема внутрь (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг; вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000/мкл; больным с тяжелой нейтропенией (менее 500/мкл в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу лекарства Таксол на 20%; по клиническим показаниям одновременно использовать гемопоэтический фактор роста (G-CSF).
Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций.
Таксол надлежит вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.
Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (приблизительно 25°C) и при комнатном освещении.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
Разбавленные растворы не надлежит хранить в холодильнике.
Побочное влияние
Со стороны системы кроветворения: нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозировки лекарства и в большей - от продолжительности инфузии; выраженная нейтропения (менее 500/мкл) наблюдается где-то у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры; развитие инфекционных осложнений (30%); тромбоцитопения (20%); выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%); анемия (78%); тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).
Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозировки и режима введения лекарства Таксол.
У 1% заболевших с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.
Аллергические реакции: незначительные проявления (41%) - гиперемия, сыпь, артериальная гипотензия, одышка, тахикардия, артериальная гипертензия (не требовалось соответствующей терапии и прекращения лечения); выраженные проявления (менее 1%) - бронхоспазм, отек Квинке, генерализованная крапивница, артериальная гипотензия (требовалась соответствующая терапия); в единичных случаях - озноб, боли в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны артериальная гипотензия, артериальная гипертензия (менее 1%), брадикардия (незначительно выраженная, терапии не требует), изменения на ЭКГ (не имели или имели минимальное клиническое значение); тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит (менее 1%)
На ранних стадиях клинических исследований, проводившихся с различными дозами и схемами введения, у 2% заболевших отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно связанные с применением лекарства Таксол, включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV-блокаду и обморок.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферические невропатии, проявляющиеся главным образом парестезиями (66%), тяжелая невропатия (3%); в единичных случаях - припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатии, невропатия на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.
Только в 1% случаев тяжелая невропатия являлась причиной отмены лекарства.
Частота периферической невропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозировки лекарства Таксол.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия и миалгия (60%) носили тяжелый характер у 8% пациентов. Зачастую появлялись через 2-3 дня после введения лекарства и прекращались через несколько дней.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (52%), рвота (38%), диарея (31%), мукозиты (38%); возможны непроходимость и перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит), нейтропенический энтероколит; повышение АСТ (19%), повышение ЩФ (22%), повышение билирубина в сыворотке (7%); в единичных случаях - некроз печени, печеночная энцефалопатия.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный фиброз, эмболия легочной артерии, лучевой пневмонит (при одновременном проведении курса лучевой терапии).
Со стороны мочевыделительной системы: у 5 заболевших с саркомой Капоши наблюдались симптомы нефротоксичности 3 или 4 степени тяжести. 1 больному с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию 4 степени потребовалось прекращение лечения. У остальных заболевших отмечалась почечная недостаточность с обратимым повышением уровня сывороточного креатинина.
Дерматологические реакции: почти у всех заболевших - алопеция; нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%).
Аллергические реакции: возможны транзиторные кожные проявления, в т.ч. макуло-папулезная сыпь, зуд.
Прочие: астения, общее недомогание.
Местные реакции: возможны отек, боли, эритема, уплотнение тканей, пигментация кожи в месте введения; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты.
Таксол противопоказан к применению при беременности.
Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком, поэтому при необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Женщинам детородного возраста надлежит избегать зачатия во время лечения Таксолом.
В экспериментальных исследованиях было показано, что Таксол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, а также уменьшает репродуктивную функцию.
Применение при нарушениях функции печени
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось.
Применение при нарушениях функции почек
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек при трехчасовом вливании формально не исследовалось.
Таксол надлежит вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
В случае развития тяжелых реакций повышенной чувствительности с одышкой, артериальной гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей инфузию лекарства Таксол надлежит срочно прекратить и начать симптоматическую терапию. Вводить препарат повторно не надлежит.
Частота и тяжесть аллергических реакций не зависели от дозировки или режима введения лекарства.
На фоне применения Таксола показан регулярный контроль АД, ЧСС и частоты дыхания (особенно в течении первого часа инфузии лекарства). При появлении тяжелых нарушений AV-проводимости в ходе лечения препаратом Таксол нужно назначить соответствующее лечение, а при последующем введении лекарства надлежит проводить непрерывный мониторинг функции сердца.
В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией лекарства, неизвестны.
При развитии периферической невропатии нарушения чувствительности зачастую уменьшались или исчезали в пределах нескольких месяцев после отмены лекарства.
В случаях выраженной тяжелой периферической невропатии при последующих курсах лечения дозу лекарства Таксол предлогается понизить на 20%.
Сообщалось о развитии лучевого пневмонита у заболевших, получавших лучевую терапию одновременно с препаратом Таксол.
С осторожностью надлежит назначать Таксол одновременно с лекарствами, являющимися субстратами или ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.
Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься специально обученный персонал в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Нужно пользоваться защитными перчатками, избегать контакта лекарства с кожей и слизистыми оболочками. При попадании лекарства слизистые оболочки надлежит тщательно промыть водой, кожу - промыть водой с мылом.
При приготовлении, хранении и введении лекарства Таксол надлежит пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида.
Поскольку препарат содержит безводный этанол в количестве 396 мг/мл, нужно учитывать возможное влияние на ЦНС и другие эффекты.
Контроль лабораторных показателей
В ходе лечения препаратом нужно регулярно определять содержание форменных элементов крови через короткие промежутки времени.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Таксола у детей не установлены.
Передозировка
Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.
По данным клинических исследований более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела где-то на 33% наблюдались при введении лекарства Таксол после введения цисплатина, по сравнению с обратной последовательностью введения (Таксол перед цисплатином).
Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
Метаболизм паклитаксела in vitro подавляется кетоконазолом, верапамилом, диазепамом, хинидином, дексаметазоном, циклоспорином, тенипозидом, этопозидом, винкристином. Но использованные в экспериментальных исследованиях концентрации превышали обнаруживаемые in vivo после введения лекарства в средних терапевтических дозах.
Тестостерон, 17α-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8, также подавляли образование 6α-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может меняться.
При использовании Таксола в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении Таксола перед введением доксорубицина (Таксол вводили в течение 24 ч, доксорубицин в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. При использовании Таксола в комбинации с доксорубицином вероятно повышение содержания доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Но при струйном введении доксорубицина и введении лекарства Таксол в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности - 2 года. При хранении невскрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при согревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество лекарства при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или наблюдается нерастворимый осадок, препарат надлежит выбросить. Замораживание не влияет на качество лекарства.