Капсулы твердые желатиновые, с непрозрачным корпусом и крышечкой красно-оранжевого цвета, с радиально расположенной надписью "INDARUBICIN 5" на крышечке, выполненной черными чернилами; содержимое капсул - оранжевый порошок. 1 капс. идарубицина гидрохлорид 5 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, глицерила пальмитостеарат. Состав оболочки капсул: желатин, железа оксид красный, титана диоксид.
Капсулы твердые желатиновые, c непрозрачной крышечкой красно-оранжевого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, с радиально расположенной надписью "IDARUBICIN 10" на крышечке, выполненной черными чернилами; содержимое капсул - оранжевый порошок. 1 капс. идарубицина гидрохлорид 10 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, глицерила пальмитостеарат. Состав оболочки капсул: желатин, железа оксид красный, титана диоксид.
Капсулы твердые желатиновые, размер №2, с непрозрачным корпусом и крышечкой белого цвета, с радиально расположенной надписью "IDARUBICIN 25" на крышечке, выполненной черными чернилами; содержимое капсул - оранжевый порошок. 1 капс. идарубицина гидрохлорид 25 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, глицерила пальмитостеарат. Состав оболочки капсул: желатин, железа оксид красный, титана диоксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде пористой массы (порошка) или таблетки красно-оранжевого цвета. 1 фл. идарубицина гидрохлорид 5 мг. Вспомогательные вещества: лактоза. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый антибиотик.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат из группы антрациклиновых антибиотиков. Идарубицин, встраиваясь в молекулу ДНК, взаимодействует с топоизомеразой II и ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Идарубицин обладает высокой липофильностью и характеризуется более высокой скоростью проникновения в клетки по сравнению с доксорубицином и даунорубицином. Основной метаболит идарубицина - идарубицинол обладает противоопухолевой активностью и имеет менее выраженную кардиотоксичность, чем идарубицин.
Всасывание
При приеме внутрь абсорбция высокая. Время достижения Cmax - 2-4 ч. Биодоступность - 18-39%. При в/в введении Cmax достигается в течение нескольких минут.
Распределение
Захват идарубицина ядросодержащими клетками крови и костного мозга у заболевших лейкозами идет очень быстро и практически совпадает с его появлением в плазме крови. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга более чем в 100-200 раз превышают соответствующие концентрации в плазме крови.
Метаболизм и выведение
Идарубицин быстро метаболизируется до активного метаболита идарубицинола. Выводится, как правило, в виде идарубицинола с желчью, а также с мочой в неизмененном виде (1-2%) и в виде идарубицинола (4.6%). Т1/2 идарубицина после приема внутрь составляет 10-35 ч, после в/в введения - 11-25 ч. Идарубицинол характеризуется более длительным Т1/2 - 33-60 ч при приеме внутрь и 41-69 ч - при в/в введении. Скорость выведения идарубицина и идарубицинола из плазмы крови и клеток практически совпадает (терминальный Т1/2 идарубицина из клеток составляет около 15 ч, а идарубицинола - около 72 ч).
Препарат вводится в/в струйно (очень медленно) в течение 5-10 мин. Для уменьшения риска экстравазации предлогается вводить Заведос через трубку системы для в/в введения (во время инфузии 0.9% раствора натрия хлорида). Капсулы принимают внутрь, запивая малым количеством воды. Возможно принимать вместе с пищей. Капсулу надлежит глотать целиком (не раскусывать, не рассасывать, не разжевывать).
При остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ) взрослым препарат вводят в/в в дозе 12 мг/м2 площади поверхности тела ежедневно в течение 3 дней (в сочетании с цитарабином) или по 8 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней в виде монотерапии или в сочетании с иными противоопухолевыми лекарствами.
При невозможности в/в введения идарубицин прописывают внутрь по 30 мг/м2/сут в течение 3 дней в виде монотерапии или по 15-30 мг/м2 ежедневно в течение 3 дней в комбинации с иными противолейкозными лекарствами.
При остром лимфобластном лейкозе взрослым прописывают по 12 мг/м2, детям - по 10 мг/м2; препарат вводят в/в ежедневно в течение 3 дней в виде монотерапии.
При распространенном раке молочной железы препарат прописывают внутрь в виде монотерапии из расчета 45 мг/м2 в течение одного дня, либо по 15 мг/м2/сут в течение 3-х дней каждые 3-4 недели в зависимости от гематологического статуса пациента.
При комбинированной химиотерапии препарат используется в дозе 35 мг/м2 в течение одного дня. Все приведенные схемы должны использоваться с учетом гематологического статуса больного, а также доз других цитотоксических препаратов, применяемых при комбинированной терапии.
При нарушениях функции печени и почек данные по применению лекарства Заведос ограничены. При повышенном содержании билирубина и/или креатинина в сыворотке крови предлогается использовать препарат в сниженных дозах. При содержании билирубина в сыворотке крови в пределах 1.2-2 мг% дозу антрациклинов зачастую понижают на 50%, выше 2 мг% - препарат отменяют.
Правила приготовления и введения раствора
В роли растворителя для лекарства Заведос используется только вода для инъекций. Для приготовления раствора 5 мг лекарства растворяют в 5 мл воды для инъекций.
Побочное воздействие
Также могут отмечаться тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда считается прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и не требуют отмены терапии Заведосом.
Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность зачастую отмечается во время последних курсов терапии или через несколько месяцев или лет после завершения терапии.
Поздняя кардиомиопатия выражается снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (одышка, отек легких, гипостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также может отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии считается опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает суммарную дозу лекарства.
Аллергические реакции: приливы жара к лицу, анафилаксия. Местные реакции: при попадании лекарства под кожу - образование волдырей, тяжелый целлюлит, некроз окружающих мягких тканей.
Прочие: гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток ("синдром лизиса опухоли"), вторичный лейкоз с или без прелейкемической фазы (чаще всего наблюдается при использовании антрациклинов в комбинации с нарушающими структуру ДНК противоопухолевыми средствами) с латентным периодом от 1 до 3 лет.
С осторожностью надлежит назначать препарат при миокардите, ветряной оспе, опоясывающем лишае, подагре или уратном нефролитиазе (в анамнезе), инфекциях, лейкопении, тромбоцитопении, пациентам приклонного возраста (старше 60 лет).
Заведос противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Пациенты детородного возраста, получающие терапию препаратом Заведос, должны использовать надежные методы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови дозу Заведоса нужно уменьшить или отменить терапию препаратом.
Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 2 мг%, Заведос надлежит отменить; если уровень билирубина находится в пределах 1.2-2 мг% дозу Заведоса надлежит уменьшить на 50%. Противопоказание: выраженные нарушения функции почек.
Использование при нарушениях функции почек
При нарушениях функции почек пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови дозу Заведоса нужно уменьшить или отменить терапию препаратом. Противопоказание: выраженные нарушения функции печени.
Заведос должен применяться только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической химиотерапии. Перед началом применения лекарства Заведос надлежит убедиться в отсутствии у пациента признаков острой токсичности (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованные инфекции), возникшей в результате предшествующей терапии цитотоксическими лекарствами.
До начала и во время каждого цикла терапии нужно проводить тщательный контроль картины периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Для снижения риска появления тяжелого токсического поражения сердца предлогается до начала и во время терапии Заведосом проводить регулярный мониторинг его функции (с применением одной и той же методики оценки в течении всего периода наблюдения), включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-мониторинг. Мониторинг функции сердца должен быть особенно тщательным у пациентов с факторами риска, а также у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозировки антрациклинов.
При обнаружении признаков кардиотоксичности лечение Заведосом надлежит срочно прекратить. К факторам риска развития кардиотоксичности относятся сердечно-сосудистые заболевания в активной или скрытой фазе, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области средостения или перикардиальной области, предшествующая терапия иными антрациклинами или антрацендионами, одновременное использование других препаратов, подавляющих сократительную возможность сердца.
Но кардиотоксичность вследствие применения лекарства может развиться и при более низких кумулятивных дозах и вне зависимости от наличия или отсутствия факторов риска развития кардиотоксичности. Предполагается, что токсичность идарубицина и других антрациклинов и антрацендионов носит аддитивный характер. Предельных кумулятивных доз Заведоса при в/в введении и приеме внутрь пока не установлено.
Сообщалось о случаях развития кардиомиопатии где-то у 5% пациентов при в/в введении кумулятивной дозировки, равной 150-290 мг/м2. Имеющиеся данные о пациентах, принимавших Заведос внутрь в общей кумулятивной дозе до 400 мг/м2 предполагают низкую вероятность развития кардиотоксичности. Поскольку нарушение функций печени и/или почек может повлиять на распределение идарубицина, до и во время лечения нужно проводить контроль функции печени и почек (с определением уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови).
Перед назначением капсул Заведоса пациентам с повышенным риском развития кровотечения и/или перфорации ЖКТ, надлежит оценить соотношение предполагаемой пользы от применения лекарства и риска развития осложнений.
Пациенты, принимающие Заведос внутрь, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку вероятно развитие желудочно-кишечных кровотечений и тяжелого повреждения слизистой оболочки ЖКТ. В связи с возможным развитием гиперурикемии во время терапии предлогается определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция, фосфатов и креатинина в сыворотке крови. Проведение профилактических мероприятий (гидратация, ощелачивание мочи, прием аллопуринола) позволяет свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.
После введения в вены малого диаметра или после повторной инъекции в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. Риск появления флебита/тромбофлебита в месте инъекции может быть снижен при строгом следовании рекомендациям по введению лекарства. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию надлежит срочно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозировки. При работе с препаратом Заведос нужно соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами.
При случайном попадании лекарства на кожу надлежит срочно смыть его большим количеством воды с мылом или раствором натрия бикарбоната; при случайном попадании лекарства в глаза - промыть глаза большим количеством воды в течение не менее 15 мин. Загрязненную препаратом поверхность предлогается обработать разбавленным раствором натрия гипохлорита (содержащим 1% хлора).
Симптомы: проявления острой кардиотоксичности в первые 24 ч (поздняя кардиотоксичность может наблюдаться через несколько месяцев после передозировки антрациклинами) и тяжелая миелосупрессия (в течение 1-2 недель). Лечение: проводят симптоматическую терапию.
Комбинированная химиотерапия с применением Заведоса и других препаратов аналогичного действия может привести к аддитивному токсическому эффекту, особенно в отношении системы кроветворения/костного мозга и ЖКТ. Аддитивный миелосупрессивный результат также может наблюдаться, если на фоне или за 2-3 недели до терапии Заведосом проводилась лучевая терапия.
Совместное использование с иными кардиотоксическими или сердечно-сосудистыми лекарственными средствами (в частности, блокаторами кальциевых каналов) требует проведения тщательного мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения. Изменение функции печени в результате сопутствующей терапии может нарушить метаболизм идарубицина, а также его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или повысить его токсичность. При совместном использовании с урикозурическими лекарствами повышается риск развития нефропатии.
Фармацевтическое взаимодействие. Заведос запрещено смешивать с иными лекарствами.
Фармацевтически несовместим с любыми растворами с щелочным значением pH - происходит разрушение идарубицина. Препарат запрещено смешивать с гепарином из-за возможного образования осадка.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Лиофилизат предлогается использовать сразу после первого вскрытия с последующим восстановлением растворителем. Срок годности - 3 года.