Таблетки, покрытые оболочкой кирпично-красного цвета, овальные, с гравировкой "MSD 749" на одной стороне и гладкие - на другой. 1 таб. симвастатин 40 мг. Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол, аскорбиновая кислота, лактоза водная, лимонная кислота, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид, тальк, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат.
Фармакологическое воздействие
Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, являющегося основным метаболитом и обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ- КоА-редуктазы - фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические исследования показали эффективность Зокора в отношении снижения уровней общего холестерина (Хс) в плазме крови, ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и ЛПОНП, а также повышения уровня ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией, а также смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда увеличенный уровень холестерина считается фактором риска (при неэффективности диетотерапии с низким содержанием холестерина). Заметный терапевтический результат отмечается в течение 2 недель приема лекарства, максимальный - через 4-6 недель после начала лечения.
Результат сохраняется при продолжении терапии. После прекращения приема симвастатина общее содержание холестерина возвращается к исходному уровню, определенному до начала лечения. Механизм действия обусловлен тем, что активный метаболит симвастатина считается специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку конверсия ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, считается, что применение Зокора не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.
В Скандинавском Исследовании Влияния Симвастатина на Выживаемость (4S) воздействие терапии Зокором на общую смертность (медиана времени участия пациентов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ИБС и исходным уровнем общего холестерина 212-309 мг/дл (5.5-8.0 ммоль/л). В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании применение Зокора уменьшало риск общей смертности на 30%, смертности от ИБС на 42%, частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда на 37%. Применение Зокора также снижало риск необходимости проведения операций по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск появления основных коронарных осложнений снижался на 55%. Более того, применение Зокора существенно (на 28%) снижало риск появления смертельных и несмертельных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения). В 5 летнем многоцентровом, рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом Исследовании Защиты Сердца (Heart Protection Study - HPS) эффективность терапии Зокором была продемонстрирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с наличием сахарного диабета, инсульта и других сосудистых заболеваний.
Перед началом терапии у 33% пациентов уровень ЛПНП был ниже 116 мг/дл, 25% имели уровень ЛПНП от 116 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% уровень ЛПНП был выше 135 мг/дл. В данном исследовании применение Зокора в дозе 40 мг/сут в сравнении с плацебо снижало общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС, на 18%, риск появления основных коронарных осложнений (нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС) на 27%, риск появления необходимости оперативных вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аорто-коронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику) на 30%, риск появления необходимости восстановления периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации на 16%, риск развития инсульта на 25%.
Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с ИБС или без нее, включая заболевших с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов и цереброваскулярной патологией. У заболевших с сахарным диабетом применение Зокора на 21% снижало риск развития сосудистых осложнений, включая операции по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей и возникновение трофических язв. В другом многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов применение Зокора по данным коронарной ангиографии замедляло прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 пациентов с гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) показал, что в группе пациентов, принимавших Зокор в дозе 20-80 мг/сут, уровень триглицеридов снижался на 21-39% (в группе плацебо - на 11-13%), Хс-ЛПНП на 23-35% (в группе плацебо - на 1-3%), всех типов липопротеинов, кроме ЛПВП, на 26%-43% (в группе плацебо - на 1-3%), а уровень Хс-ЛПВП повышался на 9%-14% (в группе плацебо –на 3%). У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона), применение Зокора в дозе 80 мг/сут уменьшало уровень Хс-ЛПНП, включая Хс-ЛППП на 51% (в группе плацебо - на 8%), а уровень Хс-ЛПОНП и Хс-ЛППП на 60% (в группе плацебо - на 4%).
Всасывание
После приема внутрь абсорбируется около 85% дозировки симвастатина. Cmax метаболитов симвастатина в плазме крови достигается через 1.3-2.4 ч после приема; по некоторым данным Cmax симвастатина и его метаболитов достигается в период до 4 ч и медленно снижается через 12 ч где-то на 10%. При приеме симвастатина в рекомендованных терапевтических дозах (5-80 мг в сутки) сохраняется линейный характер профиля AUС активных метаболитов в общем кровотоке. Линейная зависимость сохраняется при повышении дозировки до 120 мг/сут. Коэффициент вариации AUC в общем кровотоке не зависит от дозировки симвастатина.
В исследовании пациенты принимали внутрь таблетки симвастатина в дозах 5, 10, 20, 60, 90 и 120 мг. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не нарушает фармакокинетического профиля лекарства.
Фармакокинетические показатели при приеме разовой дозировки и длительном лечении симвастатином показывают, что симвастатин не накапливается в тканях при длительном лечении.
Распределение
После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Содержание активной формы симвастатина (L-654,969) в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозировки, 95% от этого количества связывается с белками плазмы. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) считается его низкое содержание в общем кровотоке. Способность проникновения симвастатина через ГЭБ и плацентарный барьер не изучена.
Метаболизм
Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Главными активными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бетагидроксиацид и его 6'-гидрокси-, 6"-гидроксиметил- и 6"-эксометилен-производные. Симвастатин считается неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь в 13-гидроксикислоту (L-654,969), мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови представлены метаболит L-654,969 и еще 4 активных метаболита. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы лежит в основе всех фармакокинетических исследований метаболитов 6-гидроксикислоты (активных ингибиторов). И те, и другие определяются в плазме крови при назначении симвастатина.
Выведение
Симвастатин и его метаболиты выводятся с желчью. В исследовании препарат в дозе 100 мг назначался в капсулах (5 х 20 мг). Меченный14С симвастатин накапливался в крови, моче и фекалиях. Около 60% меченного лекарства было выявлено в каловых массах и всего около 13% - в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) после приема одной дозировки лекарства концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови были приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Показания ИБС или высокий риск развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее).
У пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или иными цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов, или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС Зокор Форте показан для:
При неэффективности диетотерапии и других немедикаментозных методов лечения Зокор Форте прописывают совместно с диетой для:
У заболевших сахарным диабетом Зокор Форте понижает риск развития периферических сосудистых осложнений (понижает частоту проведения операций реваскуляризации, ампутации нижних конечностей, появления трофических язв). У пациентов с ИБС и гиперхолестеринемией Зокор Форте замедляет развитие коронарного атеросклероза (включая снижение частоты развития новых осложнений).
До начала применения лекарства Зокор Форте пациенту надлежит назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую больной должен соблюдать в течение всего курса терапии. Рекомендуемые дозировки составляют от 5 до 80 мг. Кратность приема 1 раз/сут в вечернее время. При подборе дозировки изменение режима дозирования надлежит производить с интервалами не менее чем в 4 недели. Наибольшая суточная дозировка - 80 мг. Стандартная начальная дозировка для пациентов с ИБС или высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов) составляет 40 мг 1 раз/сут. Медикаментозная терапия назначается одновременно с диетой и лечебной физкультурой. Для пациентов с гиперхолестеринемией, не имеющих вышеперечисленных факторов риска, стандартная начальная дозировка составляет 20 мг 1 раз/сут.
Для пациентов, которым нужно значительное (более чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная дозировка может составлять 40 мг 1 раз/сут.
Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию возможно начинать с дозировки 10 мг 1 раз/сут. В случае необходимости подбор доз надлежит проводить в соответствии с вышеописанной схемой. Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная дозировка составляет 40 мг 1 раз/сут, или 80 мг/сут в 3 приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером).
У таких пациентов Зокор используют в комбинации с иными методами лечения, снижающими уровень холестерина (в частности, ЛПНП аферез), или без них, если они недоступны. Зокор Форте возможно назначать как в роли монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
У пациентов, принимающих циклоспорин, даназол, гемфиброзил, фибраты (кроме фенофибрата) или никотиновую кислоту в липидоснижающих дозах (более1 г/сут) в комбинации с симвастатином, наибольшая рекомендуемая дозировка симвастатина составляет 10 мг/сут. Для пациентов, принимающих одновременно амиодарон или верапамил, суточная дозировка Зокора Форте не должна превышать 20 мг. Поскольку симвастатин выделяется почками в незначительных количествах, нет необходимости в коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) надлежит тщательно взвесить целесообразность назначения лекарства в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, препарат надлежит назначать с осторожностью.
Побочное воздействие
До начала широкого использования лекарства неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как вероятно, вероятно или определенно связанные с приемом лекарства, были: боль в животе, запор и метеоризм. Иными побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% заболевших, являлись астения и головная боль. Имеются редкие сообщения о развитии миопатии.
В Исследовании Защиты Сердца (HPS) применение Зокора в дозе 40 мг в сутки в течение 5 лет подтвердило сопоставимость профиля безопасности лекарства у пациентов, получающих Зокор (n=10269) в сравнении с плацебо (n=10267). Отказ от лечения в результате развития нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор, и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо. Случаи развития миопатии у пациентов, получавших Зокор, составили менее 0.1%. Повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы и подтвержденное повторным исследованием) наблюдалось у 0.21% пациентов, получавших Зокор и у 0.09% пациентов, получавших плацебо.
В Скандинавском исследовании (4S) профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг/сут, и у пациентов в группе плацебо (n=2223) при наблюдении в течение более чем 5.4 лет. Также имеются сообщения о развитии следующих побочных эффектов.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит. Аллергические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание.
Прочие: анемия. Препарат в целом нормально переносится, большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2% пациентов в клинических исследованиях прекратили лечение в связи с развитием побочных эффектов.
С осторожностью прописывают пациентам с осложненным анамнезом (в т.ч. с почечной недостаточностью, в основном, вследствие сахарного диабета) из-за повышенного риска развития рабдомиолиза (многие из пациентов, перенесших рабдомиолиз во время терапии симвастатином, относились к этой категории заболевших). Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших оперативных вмешательств, а также в послеоперационном периоде.
Пациентам с устойчивым повышением активности трансаминаз, превышающим в 3 раза ВГН, препарат надлежит отменить. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) надлежит тщательно взвесить целесообразность назначения лекарства в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если применение в таких дозах считают необходимыми, надлежит назначать их с осторожностью.
С осторожностью прописывают препарат пациентам, злоупотреблявшим алкоголем до начала лечения.
Зокор Форте противопоказан при беременности. Безопасность и эффективность применения лекарства не доказана, поэтому если в процессе лечения Зокором Форте возникает беременность, препарат должен быть отменен, а сама женщина предупреждена о вероятной опасности для плода. При необходимости назначения Зокора Форте женщине в период лактации надлежит учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и есть угроза развития серьезных неблагоприятных реакций, поэтому грудное вскармливание не предлогается. Данные о выделении симвастатина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Симвастатин надлежит назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с устойчивым повышением активности трансаминаз, превышающим в 3 раза ВГН, препарат надлежит отменить.
Применение при нарушениях функции почек
Поскольку симвастатин выделяется почками в незначительных количествах, нет необходимости в коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) надлежит тщательно взвесить целесообразность назначения лекарства в дозах, превышающих 10 мг/сут. Если такие дозировки считаются необходимыми, препарат надлежит назначать с осторожностью
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, которая выражается в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается возрастанием активности КФК более чем в 10 раз выше ВГН. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Риск развития миопатии/рабдомиолиза при использовании симвастатина повышается при одновременном использовании с ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон). Надлежит избегать одновременного приема симвастатина со следующими лекарствами: итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы и нефазодон. Если терапию перечисленными лекарствами невозможно отменить, надлежит приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов.
Сопутствующий прием любого из перечисленных ингибиторов CYP3A4 должен быть исключен, если преимущества комбинированной терапии не превышают возможного риска. Риск развития миопатии/рабдомиолиза при использовании симвастатина повышается при одновременном использовании с гемфиброзилом и иными фибратами (кроме фенофибрата), а также с никотиновой кислотой (в дозах более 1 г/сут), с циклоспорином, даназолом. Дозировка симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, которые принимают циклоспорин, даназол или гемфиброзил, другие фибраты (кроме фенофибрата) или никотиновую кислоту в дозах выше 1 г/сут. Надлежит избегать одновременного назначения симвастатина с данными лекарствами, если преимущества от влияния на уровень липидов не превышают риск назначения лекарственных комбинаций.
Добавление фибратов или никотиновой кислоты к терапии симвастатином, в основном, обеспечивает небольшое дополнительное снижение концентрации ЛПНП, но может быть также достигнуто дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ЛПВП. В ходе клинических исследований сообщалось о развитии миопатии у 6% пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг одновременно с амиодароном.
У пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг/сут, риск развития миопатии увеличивается и составляет приблизительно 1%. Риск развития миопатии у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 40 мг/сут, был приблизительно равным таковому при приеме симвастатина в дозе 40 мг/сут без сопутствующего приема дилтиазема. Дозировки симвастатина для пациентов, получающих амиодарон или верапамил, не должны превышать 20 мг/сут.
Применение симвастатина в дозах выше 20 мг/сут совместно с амиодароном или верапамилом не предлогается, если только преимущества от использования такой комбинации не превышают потенциального риска развития миопатии. В клинических исследованиях, в которых пациенты не получали сопутствующей терапии, частота появления миопатии/рабдомиолиза составляла приблизительно 0.03% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут, 0.08% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут, и 0.4% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут.
Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, а также пациенты, которым нужно увеличить дозу лекарства, должны быть предупреждены о возможности появления миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае появления любых необъяснимых болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия симвастатином должна быть срочно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение уровня КФК указывают на наличие миопатии.
В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а уровень КФК снижается. В начале терапии симвастатином или при повышении доз лекарства целесообразно проводить периодическое определение уровня КФК, но нет убедительных данных о том, что такой мониторинг способен предупредить развитие миопатии.
Многие пациенты, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели отягощенный анамнез (в т.ч. с почечной недостаточностью, в основном, вследствие сахарного диабета). Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. Терапия симвастатином должна быть временно прекращена у пациентов за несколько дней до выполнения оперативных вмешательств большого объема, а также в послеоперационном периоде.
У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, показатель протромбинового времени должен контролироваться до начала терапии симвастатином и в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный уровень протромбинового времени, его дальнейшее определение надлежит проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. Та же самая процедура должна быть повторена при изменении дозировки или прекращении приема симвастатина.
У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени. В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее ВГН). При отмене лекарства активность трансаминаз зачастую постепенно возвращается к исходному уровню. Повышение уровня трансаминаз не сопровождалось желтухой или другой клинической симптоматикой, данные реакции не связаны с гиперчувствительностью. Некоторые из пациентов имели отклонение показателей функции печени до начала терапии симвастатином и/или употребляли избыточное количество алкоголя. В исследовании 4S количество пациентов с более чем однократным повышением активности трансаминаз (более чем в 3 раза превышающим ВГН) достоверно не отличалось в группах симвастатина и плацебо.
Повышение уровня сывороточных трансаминаз стало причиной прекращения лечения у 8 пациентов (из 2221) в группе симвастатина и у 5 пациентов (из 2223) в группе плацебо. Все пациенты в данном исследовании получали симвастатин в начальной дозе 20 мг/сут, у 37% дозировка была увеличена до 40 мг/сут. В двух контролируемых клинических исследованиях, где принимали участие 1105 пациентов, стойкое повышение активности трансаминаз, связанное с применением лекарства, наблюдалось в 0.7% и 1.8% случаев при приеме 40 мг и 80 мг лекарства соответственно. В исследовании HPS, в которое было включено 20536 пациентов, при приеме Зокора в дозе 40 мг/сут повышение активности трансаминаз (более чем в 3 раза превышающее ВГН) составило 0.21% (n=21) и 0.09% (n=9) в группах симвастатина и плацебо соответственно. Перед началом лечения (затем - в соответствии с клиническими показаниями) всем пациентам предлогается проводить функциональные печеночные пробы.
Пациентам, у которых планируется увеличить дозу симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы надлежит проводить до начала титрации, затем через 3 мес после достижения дозировки 80 мг/сут, после чего периодически повторять (в частности, 1 раз в полгода) в течении всего первого года лечения.
Особое внимание надлежит уделять пациентам, у которых повышена активность трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени должен проводиться своевременно в начале лечения и более часто в последующем. В тех случаях, когда активность трансаминаз нарастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза ВГН, препарат надлежит отменить. При лечении симвастатином, как и иными гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза превышающее ВГН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии. Данные длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.
У лиц старше 65 лет эффективность лекарства (оцениваемая по уровню снижения общего холестерина и Хс-ЛПНП) такая же, как и в популяции в целом; достоверного увеличения частоты клинических или лабораторных побочных эффектов не наблюдалось. Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут увеличить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день считается минимальным, составляет приблизительно 13%) и не имеет клинического значения. Но употребление большого объема сока (более 1 л/сут) при приеме симвастатина существенно увеличивет уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим нужно избегать потребления сока грейпфрута в больших количествах.
Применение в педиатрии
Данных по эффективности и безопасности применения лекарства у детей недостаточно, поэтому назначение детям не предлогается.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, наибольшая принятая дозировка составляла 3.6 г, при этом ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено. Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию.
Симвастатин метаболизируется при участии CYP3A4, но не обладает ингибирующей активностью в отношении этого кофермента, поэтому влияния симвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4, не ожидается.
При одновременном использовании мощные ингибиторы CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, нефазодон) увеличивают риск появления миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном использовании циклоспорина или даназола с симвастатином в высоких дозах. Риск развития миопатии повышается при совместном использовании симвастатина с иными гиполипидемическими лекарствами, способными вызывать миопатию в условиях монотерапии.
Такими лекарствами являются гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата, при комбинированном приеме которого с симвастатином, риск появления миопатии не превышает таковой при монотерапии каждым из препаратов в отдельности), а также никотиновая кислота при использовании в дозе выше 1 г/сут. Риск развития миопатии увеличивается при совместном использовании амиодарона или верапамила с симвастатином в высоких дозах. Риск развития миопатии незначительно повышается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг. При совместном использовании симвастатин (в дозе 20-40 мг/сут) умеренно потенцирует результат кумариновых антикоагулянтов; MHO возрастает у здоровых добровольцев от 1.7 до 1.8, а у пациентов с гиперхолестеринемией - от 2.6 до 3.4.
У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время или MHO должны определяться до начала применения симвастатина, а также достаточно часто в начальный период лечения. Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или MHO, его дальнейший контроль надлежит проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозировки или отмены симвастатина также надлежит проводить контроль протромбинового времени или MHO. Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.